為了提高中藥注射劑的研制水平，加強研制的指導(dǎo)和管理，使其達到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求，促使研制工作進一步規(guī)范化，科學化，標準化。除執(zhí)行《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則注射劑項下有關(guān)規(guī)定及《新藥審批辦法——有關(guān)中藥部分的修訂與補充規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》）中有關(guān)規(guī)定外，針對中藥注射劑的特點，特制定本指導(dǎo)原則。

　　一、中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

　　二、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)中醫(yī)急、重癥用藥需要的原則，或以注射給藥其療效能明顯優(yōu)于其他途徑給藥者。

　　三、中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第二類范圍，因此其申報資料項目、相關(guān)的技術(shù)要求和管理規(guī)定等均按第二類要求進行。

　　四、制備中藥注射劑的單位必須具有制備注射劑的技術(shù)力量、設(shè)備條件和制備環(huán)境。

　　五、處方

　　1．處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。

　　2．應(yīng)以中醫(yī)藥理論、文獻古籍、經(jīng)驗或現(xiàn)代有關(guān)該品種研究成果等情況來闡述選題目的與處方依據(jù)。

　　3．復(fù)方組成一般應(yīng)無配伍禁忌。處方藥味宜少而精。

　　4．處方組成可以是單方或復(fù)方。處方中的組份可以是有效成分、有效部位、凈藥材。

　　5．以有效成分為處方組份的，系指從中藥材中提取的單一化學成分，須按一類新藥要求報送相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報審批。

　　6．以有效部位為處方組份的，系指從中藥材，天然藥物中提取的非單一化學成分，須按二類新藥要求報送相應(yīng)資料，并隨制劑一起申報審批。

　　7．單方中的藥材必須符合國家藥品標準。若藥材原為省、自治區(qū)、直轄市藥品標準的，必須補報相應(yīng)資料，連同省級藥品標準資料按三類藥材的要求一并整理后隨制劑一起上報，如符合要求，該藥材可作為國家藥品標準認可；若藥材為未制定法定藥品標準者，則須按其相應(yīng)類別報送有關(guān)資料并隨制劑一起上報審定。

　　8．復(fù)方中的藥材除符合國家藥品標準者外，可以含有符合省、自治區(qū)、直轄市藥品標準的，但應(yīng)附上該藥材的有關(guān)《藥材申報資料項目》中的第1、17、18項資料及衛(wèi)生行政部門批準件（復(fù)印件）；復(fù)方中若含有未制定法定藥品標準的藥材應(yīng)先制定其省級藥品標準，按照《藥材申報資料項目》中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19項的要求報送資料，并隨制劑一起上報。

　　9．中藥注射劑中如確有需要加入附加劑者應(yīng)審慎選擇，并應(yīng)有充分的實驗依據(jù)。所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標準，并應(yīng)遵照《規(guī)定》中的有關(guān)要求申報。

　　六、制備工藝

　　1．制備工藝的研究應(yīng)根據(jù)處方中組分的理化性質(zhì)，結(jié)合中醫(yī)藥理論對該藥的功能與主治的要求，并需考慮在臨床使用中的療效、吸收、用量、作用時間等因素，通過不同方法的研究比較，選用合理的先進制備工藝。

　　2．制備工藝與注射劑的質(zhì)量有密切關(guān)系，因此對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出嚴密的技術(shù)控制條件，并說明工藝中各項技術(shù)要求的含義和針對性，列出工藝研究中各種試驗對比的數(shù)據(jù)及選用該制備工藝的理由。

　　3．處方中的組份其制備要求

　　①對以有效成分或有效部位為組份配制注射劑時，須詳細寫明該成分或有效部位的制備工藝全過程和工藝流程圖，列出對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵技術(shù)條件、試驗數(shù)據(jù)和確定該工藝的理由；若原為國家藥品標準的除須附上該藥品的有關(guān)《制劑申報資料項目》中的第1、17、18項資料及衛(wèi)生行政部門的批件（復(fù)印件）外，也應(yīng)列出有關(guān)的技術(shù)控制條件，以保證注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　②對以凈藥材為組份配制的單方或復(fù)方注射液，除應(yīng)符合上述的制備要求外，其制備過程中用以配制注射劑的半成品，宜先制成相應(yīng)的干燥品（其主要成分為液態(tài)者除外），并制定其內(nèi)控質(zhì)量標準，按此檢查合格后投料，以確保注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　4．注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求，制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料，均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。

　　七、藥理和毒理

　　分別按《規(guī)定》附件四：“藥理研究的技術(shù)要求”和附件五：“毒理研究的技術(shù)要求”及1985年頒布的《新藥審批辦法》附件五：“新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求”的有關(guān)規(guī)定進行。有關(guān)安全性試驗的項目及要求見附件一。

　　八、臨床

　　按《規(guī)定》附件六：“臨床研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進行。

　　九、理化性質(zhì)研究

　　1．注射劑的理化性質(zhì)研究系指對處方中的各組份和最終成品的與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)方面的研究，包含文獻資料和實驗研究二方面的內(nèi)容。

　　2．由于注射劑處方中的組份存在來源、產(chǎn)地、采收、加工炮制等方面的差異以及受制備工藝的影響，因此對其純度的確定、雜質(zhì)控制及保證質(zhì)量和穩(wěn)定性方面都增加了復(fù)雜性和特殊性。為此對其理化性質(zhì)的研究，必須注意各有關(guān)方面的因素，從多個環(huán)節(jié)全面綜合考慮。

　　3．為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個成分之間的比例應(yīng)相對穩(wěn)定。

　　十、質(zhì)量標準

　　1．質(zhì)量標準的制訂必須在其理化性質(zhì)研究基本明確，質(zhì)量、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進行。根據(jù)實驗研究的結(jié)果，以方法成熟、靈敏度高、準確性大、重復(fù)性好、專屬性強的原則來確定必要的檢測項目，制訂質(zhì)量標準。

　　2．為保證質(zhì)量穩(wěn)定性，對注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項目。凈藥材應(yīng)明確品種，規(guī)定產(chǎn)地，必要時應(yīng)制訂符合該注射劑專用的質(zhì)量要求。

　　3．制訂質(zhì)量標準的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。對所制訂的項目及指標均應(yīng)提供實驗數(shù)據(jù)和檢測方法的研究資料。

　　有關(guān)制訂質(zhì)量標準的內(nèi)容及項目要求見附件二。

　　4．質(zhì)量標準中所需的對照品，按《規(guī)定》附件九“對照品研究的技術(shù)要求”提供有關(guān)資料和數(shù)據(jù)。

　　十一、穩(wěn)定性

　　按《規(guī)定》附件八“質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定進行。

　　附件一：有關(guān)安全性試驗項目及要求

　　1．刺激性試驗

　　①局部刺激性試驗

　　方法：取體重2公斤以上健康無傷的家兔2只（雌者無孕），分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)（必要時應(yīng)作病理檢查），并按下表換算成相應(yīng)的反應(yīng)級。

?????? －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　反應(yīng)級　｜　　　　　　　　刺　激　反　應(yīng)
　　－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　０　　｜無明顯變化
　　　　１　　｜輕度充血，其范圍在０．５×１．０厘米以下
　　　　２　　｜中度充血，其范圍在０．５×１．０厘米以下
　　　　３　　｜重度充血，伴有肌肉變性
　　　　４　　｜出現(xiàn)壞死，有褐色變性
　　　　５　　｜出現(xiàn)廣泛性壞死
　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

　　然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級的總和。如各股四頭肌反應(yīng)級的最高與最低組之差大于2時，應(yīng)另取2只家兔重新試驗。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級之和小于10時，則認為供試品的局部刺激試驗符合規(guī)定。

　　②血管刺激性試驗（靜脈注射劑需檢查項目）

　　方法：每日給家兔靜脈注射一定量（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動物血管作病理切片觀察，應(yīng)無組織變性或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。

　　2．過敏試驗

　　方法：取體重250－350g的健康豚鼠6只，連續(xù)3次，間日腹腔注射供試品0．5ml，然后分為兩組，每組3只，分別在第一次注射后14日及21日靜脈注射本品1ml，在注射后15分鐘內(nèi)，均不得出現(xiàn)過敏性反應(yīng)。如有豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔或咳嗽3聲等現(xiàn)象中的兩種或兩種以上者，或有鑼音、抽搐、虛脫或死亡現(xiàn)象之一者，應(yīng)判為陽性。

　　3．溶血試驗

　　①2％紅細胞混懸液的制備：取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動血液，除去纖維蛋白原、使成脫纖血液，加約10倍量的生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅血球再用生理鹽水如法洗滌2－3次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的混懸液，供試驗用。

　　②試驗方法：取試管6只，按下表配比量依次加入2％紅細胞混懸液和生理鹽水、混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時，然后分別加入不同量的藥液（第6管為對照管），搖勻后，置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次，一般觀察4小時，如溶液呈透明紅色，即表示溶血。如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細胞凝聚作用。

　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　試管編號　　　　｜　１　｜　２　｜　３　｜　４　｜　５　｜　６
　　－－－－－－－－－－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－｜－－－
　　２％紅血球混懸液（ｍｌ）｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５｜２．５
　　生理鹽水（ｍｌ）　　　　｜２．０｜２．１｜２．２｜２．３｜２．４｜２．５
　　藥液（ｍｌ）　　　　　　｜０．５｜０．４｜０．３｜０．２｜０．１｜
　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

　　結(jié)果判斷：

　　①一般以0．3ml注射劑（第3管），在2小時內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者認為可供注射用。

　　②如有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或?qū)⒕奂锓旁谳d玻片上，在蓋玻邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，供試品可供臨床應(yīng)用。若凝聚物不被搖散或在玻片上不被沖散者為真凝聚，供試品不宜供臨床使用。

　　附件二：質(zhì)量標準的內(nèi)容及項目要求

　　1．名稱、漢語拼音

　　按《規(guī)定》附件十“命名的技術(shù)要求”制訂。

　　2．處方

　　按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求”列出。

　　3．制法

　　按《規(guī)定》附件七“質(zhì)量標準研究的技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定寫明。

　　4．性狀

　　色澤：中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的色澤，但同一批號成品的色澤必須保持一致，在不同批號的成品間，應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi)，按照《中國藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對照液比較，色差應(yīng)不超過規(guī)定色號±1個色號。靜脈注射劑的色澤不宜過深，以便于澄明度檢查。

　　5．鑒別

　　通過對注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。

　　除對主要成分的鑒別外，還應(yīng)對其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果，使對注射劑內(nèi)的組成有較全面的認識。

　　靜脈注射劑各組分的鑒別，均應(yīng)列為質(zhì)量標準項目。

　　6．檢查

　　（1）澄明度

　　色澤較淺的品種按衛(wèi)生部頒布的標準WB－362（B－121）－91澄明度檢查細則和判斷標準檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　色澤較深的品種，可根據(jù)其色澤的深淺程度提高檢查光源的強度，也可采用注射劑異物檢查儀進行檢查。

　　（2）pH值

　　一般應(yīng)在pH4～9之間，但同一品種的pH值允許差異范圍不超過1．0.

　　（3）蛋白質(zhì)

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性

　　取注射液1ml，加新鮮配制的30％磺基水楊酸試液1ml，混合放置5分鐘得出現(xiàn)混濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分如黃芩素、蒽醌類等，則上法不適宜，可改加鞣酸試液1－3滴。

　　（4）鞣質(zhì)

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。

　　a．取注射劑1ml，加新鮮配制的含1％雞蛋清的生理鹽水5ml放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　b．取注射液1ml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉試液（含明膠1％、氯化鈉10％的水溶液，須新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　含有吐溫、聚乙二醇及含聚氧乙稀基物質(zhì)的注射液，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀。對這類注射液應(yīng)取未加吐溫前的半成品進行檢查。

　　（5）重金屬

　　按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定在10ppm以下。

　　（6）砷鹽

　　按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定在5ppm以下。

　　（7）草酸鹽

　　按下述方法檢查，應(yīng)為陰性。

　　取注射液2ml，加3％氯化鈣試液2－3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

　　（8）鉀離子

　　靜脈注射劑含鉀離子應(yīng)在1．0mg／ml以下。

　　可選用儀器分析方法或下述方法檢查，應(yīng)不超過所規(guī)定的濃度。

　　a．藥液處理：取注射劑2ml，加熱熾灼炭化，加6％醋酸溶解后，加水稀釋成25ml，分別吸取處理后的藥液1ml、置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛12滴，3％乙二胺四醋酸鈉液2滴，3％四苯硼酸鈉0．5ml，加水至10ml.

　　b．標準鉀離子溶液：吸取標準鉀離子溶液（100μg／ml）各0．2，0．4，0．6，0．8ml置10ml比色管中，各加上述同樣量的試液，并加水至10ml，進行目測比濁或用分光光度計測光密度。

　　c．結(jié)果判斷：找出樣品管與標準管比濁度相當?shù)臐舛龋嬎愕贸鰳悠匪泻涬x子濃度。

　　（9）樹脂

　　取注射液5ml加濃鹽酸1滴、半小時后應(yīng)無樹脂狀物析出。

　　（10）熾灼殘渣

　　按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)在1．5％（g／ml）以下。

　　（11）熱原

　　按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。靜脈注劑除有特殊規(guī)定外。注射劑量一般可按1－5ml／kg計，靜脈滴注可按人體劑量（ml／kg）的3～5倍量計。應(yīng)符合規(guī)定。

　　（12）無菌

　　按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　（13）有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應(yīng)符合規(guī)定。

　　7、含量測定

　　①總固體量測定

　　取注射液10ml，置于恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小時，移置干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量。計算出注射劑中含總固體的量（mg／ml）。

　　②有效部位含量測定

　　根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)，研究該有效部位的含量測定方法，選擇重復(fù)性好的方法，并應(yīng)作方法學考察試驗。所測定有效部位的含量應(yīng)不低于總固體量的70％（靜脈用不低于80％）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實際加入量扣除，不應(yīng)計算在內(nèi)。如在測定有效部位時方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測定含量，按平均值比例折算成有效部位量，并將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標準項目。

　　③以凈藥材為組份配制的注射劑應(yīng)研究測定代表性的指標成份，選擇重復(fù)性好的方法，并作方法學考察試驗。所測定指標成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20％（靜脈用不低于25％）。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑，按實際加入量扣除，不應(yīng)計算在內(nèi)。

　　④含量測定均以標示量的上下限作為合格范圍。

　　⑤含有劇毒藥味時，必須制定該有毒成分的限量。

　　⑥對含量測定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測定法或其他方法。

　　⑦組份中含有化學藥品的，應(yīng)單獨測定該化學藥品的含量，由總固體內(nèi)扣除、不計算在含量測定的比例數(shù)內(nèi)。

　　⑧組份中的凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含測成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，使與成品的含量測定相適應(yīng)，用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系，必要時三者均應(yīng)作為質(zhì)量標準項目，以保證處方的準確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

　　⑨生產(chǎn)用藥品的含量限，（幅）度指標，應(yīng)根據(jù)實測數(shù)據(jù)（至少有10批樣品、20個數(shù)據(jù)）制訂。

　　8．功能與主治，用法與用量、禁忌、注意等，均根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果制定。

　　9．規(guī)格

　　根據(jù)臨床使用要求，裝量定在1～20ml內(nèi)，并須標示被測成分的含量。

　　10．有關(guān)質(zhì)量標準的書寫格式，均參照《中國藥典》現(xiàn)行版。

　　11．使用期限

　　根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果，制訂使用期限。